Prosjekt 2013–2016

Kjemisk indusert lungekreft, kjønnsforskjeller og epigenetikk

Røyking er den viktigste enkelte etiologiske faktor for lungekreft, men det er estimert at opp mot 18 % av lungekrefttilfeller kan tilskrives arbeidsmiljøeksponeringer som f.eks. asbest (historisk), kvarts, nikkel- og kromforbindelser, dieseleksos og polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH). Mange av yrkesgruppene med økt risiko for lungekreft finner man innen bygge- og anleggs­virksomhet og håndverksfag.

Epidemiologiske studier har indikert at kvinner har økt risiko for lungekreft sammenliknet med menn og ulike eksperimentelle data støtter opp om hypotesen om ulikheter i lungekreftbilologien blant kvinner og menn. Våre data indikerer at kvinner har økt følsomhet for (arbeids)miljøfaktorer som PAH; noe som kan ha sammenheng med økt uttrykk av CYP1A1-genet som er viktig for bioaktivering av PAH-stoffer. Det antas at steroidreseptorer kan være involvert i disse kjønnsforskjellene. Forkhead box A (FOXA)-faktorer er viktige i utviklingen av kreft i hormonavhengige vev, som brystkreft og prostatakreft, hvor de regulerer aktiviteten til østrogen- og androgenreseptorer. I hvilken grad disse faktorene er involvert i lungekreft er mindre kjent. Vår hypotese er at FOXA-faktorer kan spille en rolle i utvikling av lungekreft og at de kan ha betydning for kjønnsforskjeller i lungekreftrisiko.

Et relativt nytt og viktig forskningsfelt innen toksikologi er epigenetikk, som omhandler regulering av genenes aktivitet. Epigenetiske endringer er sterkt assosiert med miljøpåvirkninger. Det er imidlertid liten kunnskap om arbeidsrelaterte eksponeringer og epigenetiske mekanismer. Prosjektet har fokus på epigenetiske markører i form av DNA-metylering, uttrykk av mikro-RNA og histonmodifiseringer.

Hovedmålene for prosjektet er å kartlegge mekanismer, som kan forklare kjønnsforskjeller i risiko for kjemisk indusert lungekreft, samt å generere økt kunnskap om betydningen av epigenetiske mekanismer. Prosjektet har to hoveddeler: (1) I prøver fra STAMI’s lungekreftbiobank undersøker vi om ulikheter i uttrykk av FOXA1 og FOXA2 genene i normalt lungevev og lungetumorer kan forklares ved hhv. endringer i antall genkopier (FOXA1) eller DNA-metylering (FOXA2) i tumor. (2) Ved langtids-eksponering av normale lungeceller for PAH, samt et ekstrakt av sigarettrøyk, har vi frembrakt celler med kreftliknende egenskaper (såkalt transformerte celler). Disse karakteriseres for ulike cellebiologiske og molekylære markører. Vi har funnet at transformerte celler utviser betydelig redusert uttrykk av begge FOXA-gener. Det undersøkes om redusert uttrykk av FOXA2 har sammenheng med DNA-metylering i likhet med hva man har funnet i lungtumorer. Videre studeres betydningen av endret uttrykk av FOXA-faktorene for PAH-bioaktiverende gener som CYP1A1 og CYP1B1, samt i hvilken grad endret uttrykk av mikro-RNA er assosiert med den transformerte fenotype.

Eksterne samarbeidspartnere

Instituto Nazionale dei Tumori, v. Director Tommaso A. Dragani, Fondazione IRCCS, Milan, Italia. http://www.istitutotumori.mi.it/

National Cancer Institute, NIH, v. Chief Curtis C. Harris, Laboratory of Human Carcinogenesis, Bethesda, USA. www.cancer.gov

Veterinary Research Institute, Brno (Czech Republic), v. Head Miroslav Machala og Department of Chemistry and Toxicology. www.vri.cz

Økonomisk bidragsyter

Prosjektet mottar økonomiske forskningsbidrag fra:

STAMI www.stami.no

Kreftforeningen www.kreftforeningen.no